RESUMEN
En el presente trabajo, se presenta el diseño sintético para la preparación de nuevas moléculas anfipáticas de la familia gemini con potencial actividad antihelmíntica sobre nematodes gastrointestinales que afectan la sanidad de los animales de producción. El objeto de la tesis es contribuir en el desarrollo de nuevos productos, aportando una solución en materia de manejo de la resistencia antihelmíntica (rotación de principios activos) que representa una nueva problemática a resolver en favor de la producción pecuaria argentina.
El esquema de síntesis de las nuevas moléculas diméricas involucra no menos de tres etapas de síntesis. De esta manera, eligiendo cuidadosamente los materiales de partida, fue posible dirigir estratégicamente la síntesis de surfactante con dos grupos hidrofílicos y dos cadenas hidrofóbicas. El estudio de dichos compuestos constituye un área de investigación y desarrollo en expansión gracias a las excepcionales propiedades que estos compuestos presentan en disolución acuosa. Por ejemplo, concentraciones micelares críticas (CMC) menores a la de los surfactantes convencionales monoméricos, mejor desempeño en la disminución de la tensión superficial del agua y la propiedad de formar agregados con diferentes morfologías, entre otras.
Se presenta además el estudio y desarrollo de diferentes pruebas de actividad biológica de los productos puros sintetizados frente a nematodes gastrointestinales de interés veterinario.
Finalmente, a partir de los resultados obtenidos de los ensayos de actividad biológica in vitro, se realizó un ordenamiento jerárquico de los compuestos gemini sintetizados y se proponen aquellos que presentan las mejores propiedades antihelmínticas para la realización de estudios toxicológicos y estudios a nivel bioquímico-molecular más complejos, tales como el estudio de los cambios celulares que afectan la capacidad de la droga para acumularse intracelularmente, la identificación de receptores celulares para la droga, el estudio de las alteraciones de sistemas enzimáticos y/o alteraciones de receptores celulares, entre otros que permitan recomendar los productos de mejor desempeño para ser utilizados en el tratamiento de rumiantes.
En el Capítulo 1, “Introducción”, se presentan nociones básicas acerca del problema de la helmintiasis en rumiantes y la resistencia antihelmíntica; como así también el objetivo general y los objetivos específicos de esta tesis.
En el Capítulo 2, “Síntesis de nuevos compuestos gemini”, se presentan los aspectos estratégicos para la obtención de nuevos surfactantes de naturaleza no iónica y catiónica con potencial actividad biológica. La ruta sintética para la obtención de los surfactantes comprende no menos de tres etapas de síntesis: (i) la protección regioselectiva de un par de grupos hidroxilos del pentaeritritol (ii) la utilización de la catálisis por transferencia de fases sólido-líquido para la obtención del intermediario reactivo y (iii) la sustitución nucleofílica bimolecular con aminas grasas para la obtención de surfactantes gemini.
En el Capítulo 3, “Propiedades activas de superficie de los gemini sintetizados”, se estudiaron diversos parámetros tales como tensión superficial, concentración micelar crítica, concentración en exceso de superficie, entre otros; que definen las excepcionales propiedades de superficie que exhiben los surfactantes gemini en disolución acuosa.
En el Capítulo 4, “Determinación de las propiedades antihelmínticas de los gemini sintetizados”, se analizaron, exploraron y estudiaron diversas técnicas propuestas en la bibliografía. Este capítulo, se dividió en dos etapas experimentales diferentes. En la primera etapa se realizaron dos ensayos a modo de screening con huevos y larvas de nematodes gastrointestinales de ovejas, mientras que en la segunda etapa se realizó un ensayo estandarizado de manera más rigurosa utilizando una única cepa de nematode gastrointestinal de ratón denomina Heligmosomoides polygyrus bakeri.
En el Capítulo 5, “Conclusiones”, se presentan las principales consideraciones conclusivas.